飼用維生素K生產(chǎn)工藝研究進(jìn)展

維生素K（Vit K）又稱凝血維生素，是2-甲基-1,4 -萘醌及其衍生物的總稱，包括Vit K1、K2、K3、K4和K5等。其中Vit K1和K2 天然存在，也可人工合成；Vit K3和K4則只能人工合成。Vit K是重要的飼料添加劑，在飼料領(lǐng)域具有重要用途。

1 Vit K的種類、性質(zhì)

Vit K又稱葉綠醌，為黃色粘稠油狀物，廣泛存在于綠色植物與動(dòng)物肝臟中。Vit K1參與肝內(nèi)凝血酶的合成，可治療阻塞性黃疸、疸痿病及初生畜禽出血病。Vit K2為異戊間二烯的多烯化合物，呈淡黃色。前二者均為脂溶性，對(duì)熱穩(wěn)定，易被堿、乙醇和光破壞，需避光保存。Vit K3 和Vit K4為水溶性，臨床所用Vit K3是Vit K3與亞硫酸氫鈉加成物——亞硫酸氫鈉甲萘醌。后者為白色晶體，易吸潮，溶于乙醇，幾乎不溶于苯和醚。Vit K4是Vit K3與兩分子乙酸縮合而成的二乙酰甲萘醌；也有文獻(xiàn)將4-亞氨基 -2-甲基萘醌Vit K4。Vit K3、Vit K4 較Vit K1 、Vit K2穩(wěn)定。Vit K3有特殊刺激性氣味，用途與Vit K1相同，但因Vit K3對(duì)粘膜有刺激性，所以常用它與亞硫酸氫鈉的加成物MSB。Vit K4為白色或淡黃色結(jié)晶粉末，活性是Vit K1的3～4 倍，在體內(nèi)與血清酯酶作用后，可失去兩個(gè)乙�；�而被氧化成Vit K2。

成年畜禽一般很少出現(xiàn)Vit K缺乏性出血病，但幼仔偶爾會(huì)發(fā)生腸黏膜出血或口腔出血。魚類由于腸道中沒有合成Vit K的機(jī)制，所以長(zhǎng)期攝食Vit K缺乏的飼料可導(dǎo)致鰓、眼或血管出現(xiàn)血斑。此外，服用抗生素、抗球蟲藥、磺胺類藥物或喂飼發(fā)霉飼料，也容易引起Vit K缺乏病。

2 Vit K的生產(chǎn)工藝

2.1 Vit K原的合成

2-甲基-1,4-萘醌（2-MNQ）是化學(xué)合成Vit K的重要前體，因此被稱為Vit K原。工業(yè)生產(chǎn)中常以2-甲基萘或2-甲基-1-萘酚為原料，經(jīng)空氣催化氧化或陽(yáng)極氧化合成。2-甲基-1- 萘酚則可經(jīng)1-萘酚與甲醇在280～300℃下催化反應(yīng)合成。2-MNQ的制備方法主要以液相氧化為主，即在酸性介質(zhì)中用重鉻酸鉀或重鉻酸鈉氧化2-甲基萘制得2-MNQ。但該工藝中由于2-甲基萘不溶于水，反應(yīng)只能在兩相界面上進(jìn)行，進(jìn)程緩慢，產(chǎn)品收率低；氧化產(chǎn)生的廢鉻液還容易污染生態(tài)環(huán)境。

2.2 Vit K1的生產(chǎn)工藝

Vit K3乙�；�后再與葉綠醇縮合即得Vit K1；葉綠醇可由蠶沙中提取。

2.3 Vit K2生產(chǎn)工藝

1958年，ISLER等首先化學(xué)合成出Vit K2，但產(chǎn)率較低。1994年，Hamamura等申請(qǐng)了甲萘醌-環(huán)戊二烯加合合成法生產(chǎn)Vit K2的專利。該法簡(jiǎn)便易行，收率較高，無(wú)需外來(lái)試劑和金屬催化劑，在堿性條件下進(jìn)行烷基化，能100%保留側(cè)鏈雙鍵立體構(gòu)型；合成過程無(wú)氧化還原反應(yīng)，甲萘醌能一直保持到最后；輔助劑環(huán)戊二烯易回收再用。室溫下，甲萘醌與環(huán)戊二烯反應(yīng)得到內(nèi)Diels-Alder加合物無(wú)色晶體，收率93%。反應(yīng)中，醌羰基α位非酸性烯屬的氫轉(zhuǎn)化成酮基的α位氫，堿取代質(zhì)子，使二酮的C-4-α位更易進(jìn)行單烷基化反應(yīng)。由于在堿性烷基化反應(yīng)條件下，多不飽和側(cè)鏈不發(fā)生變化，因此，該方法尤其適于高收率地合成Vit K2。此后，該方法又得到了改進(jìn)，采用相應(yīng)的烷基化劑在相同反應(yīng)條件下得到相應(yīng)產(chǎn)物，收率為 80%～90%，經(jīng)逆轉(zhuǎn)Diels-Alder反應(yīng)即可獲得Vit K2。

2.4 Vit K3生產(chǎn)工藝

Vit K3是最常用的飼料添加劑。傳統(tǒng)的Vit K3化學(xué)合成工藝主要有如下兩條路線：（1）由鉻酸或鉻酐氧化2-甲基萘制得Vit K3：用鉻酸或鉻酐氧化2-MN成為2-MNQ，再用亞硫酸氫鈉加成即可制得Vit K3，該方法的收率可達(dá)51%左右；（2）甲苯醌與苯二烯環(huán)合后經(jīng)鉻酸氧化制得Vit K3：將甲苯醌加入冰醋酸中溶解，在20℃下通入一定量的丁二烯，密封靜置22 h后，加熱使剩余的丁二烯逸出，繼續(xù)加熱至110℃左右回流3 h，再減壓蒸餾，回收醋酸，然后冷卻至40℃以下，緩慢加入鉻酸與等量水的混合物，使溫度保持在65～70℃，加熱，在70～80℃保溫1 h，即生成2-MNQ，過濾、洗滌至無(wú)酸即得Vit K3，再與亞硫酸氫鈉加成，即得Vit K3 應(yīng)用品。

2.5 Vit K4生產(chǎn)工藝

2-MNQ在醋酸存在下經(jīng)鋅粉還原為2-甲基1,4 -萘二酚，然后在醋酸鈉催化下經(jīng)醋酸酐乙�；�，在 138～142℃下回流2 h即可得到粗品Vit K4。該方法合成路線簡(jiǎn)單，回收率高達(dá) 70%～74%。另外，Vit K3與乙酸作用也可制得Vit K4。

3 飼用Vit K工業(yè)化生產(chǎn)方法展望

目前，Vit K主要采用化學(xué)合成法生產(chǎn)，尚未有生物法生產(chǎn)的報(bào)道。由于前者容易造成環(huán)境污染，因此研究和嘗試生物法（如微生物發(fā)酵法）生產(chǎn)Vit K具有廣泛前景。Vit K本身就是某些腸道細(xì)菌的代謝產(chǎn)物，因此微生物發(fā)酵法生產(chǎn)Vit K具有一定可行性，今后可進(jìn)行這方面研究。